納濾膜在抗生素提取中的應(yīng)用研究進(jìn)展
2014-05-15 19:21:48
admin
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1、前言
由于膜分離過程中，物質(zhì)不發(fā)生相變（個別膜過程除外），分離效果好，操作簡單，可在常溫下避免熱破壞，使得膜分離技術(shù)在化工、電子、冶金、紡織、輕工、石油和醫(yī)藥等領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用，發(fā)揮著節(jié)能、環(huán)保和清潔等作用，在國民經(jīng)濟(jì)中占有重要的戰(zhàn)略地位。
納濾（Nanofiltration，簡稱NF）膜及其相關(guān)過程的出現(xiàn)大大地促進(jìn)了膜技術(shù)在液體分離領(lǐng)域的應(yīng)用。早期的具有納濾性質(zhì)的膜名稱并不統(tǒng)一，70年代以色列Desalination Engineering公司將介于反滲透與超濾之間的膜分離稱為“雜化過濾（Hybrifiltration）”。美國Film-Tech公司根據(jù)相應(yīng)膜的截留分子量膜孔徑尺寸大約為一至幾個納米的特征，把這種膜技術(shù)稱之為納濾。
如今在世界上各大膜公司大多已涉足納濾膜的生產(chǎn)，但是取名各不相同。根據(jù)膜所表現(xiàn)的性質(zhì)，被稱作疏松型RO、部分低壓反滲透、超滲透（u1tro-osmosis）以及荷電RO／UF的都應(yīng)歸類于納濾范疇。
2、納濾膜在抗生素提取中的應(yīng)用
納濾分離過程無任何化學(xué)反應(yīng)，無需加熱，無相轉(zhuǎn)變，不破壞生物活性，適用于相對分子質(zhì)量1000以下的物質(zhì)。絕大部分藥物的相對分子質(zhì)量都在這個范圍內(nèi)，且納濾技術(shù)節(jié)能，環(huán)境友好，因而越來越多的被用到制藥工業(yè)的各種分離、精制和濃縮過程中。
抗生素的相對分子質(zhì)量大都在300～1200范圍內(nèi)。其生產(chǎn)過程為先將發(fā)酵液澄清、用選擇性溶劑萃取，再通過減壓蒸餾得到。納濾膜技術(shù)可以從兩個方面改進(jìn)抗生素的濃縮和純化工藝：
(1)用NF膜濃縮未經(jīng)萃取的抗生素發(fā)酵濾液，除去水和無機(jī)鹽，然后再萃取。這樣可以大幅度地提高設(shè)備的生產(chǎn)能力，并大大減少萃取劑的用量。
(2)用溶劑萃取抗生素后，用耐溶劑納濾膜濃縮萃取液，透過的萃取劑可循環(huán)使用。NF膜已成功地應(yīng)用于紅霉素、金霉素、萬古霉素和青霉素等多種抗生素的濃縮和純化過程。VBl2由發(fā)酵得到，傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，產(chǎn)率低。
納濾膜可應(yīng)用于如下過程：用微濾替代傳統(tǒng)的過濾，經(jīng)微濾的發(fā)酵清液用NF膜可濃縮10倍以上，從而大大減少了萃取劑用量，并提高了設(shè)備的生產(chǎn)能力。粗產(chǎn)品純化過程中所使用的溶劑，也可以用NF膜處理回收使用。
2.1、納濾膜在提取6-氨基青霉烷酸（6-APA）中的應(yīng)用
6-APA是一種重要的醫(yī)藥半合成原料，一般是用青霉素G鉀鹽在青霉素酰化酶作用下裂解而制得。經(jīng)過溶媒轉(zhuǎn)相萃取后，母液中仍有0.3～0.4%的6-APA，如不回收，則意味著有10%的產(chǎn)品將殘留在母液中無法回收而損失。但由于6-APA受熱極易分解，且母液中含有一定量的有機(jī)溶劑（例如2%的CH2C12），用普通的溶劑萃取法回收處理困難很大。
針對上述情況，近年來利用耐溶劑的納濾膜濃縮6-APA裂解液的研究工作越來越多。
吳耀華選用英國PCI公司的AFC30型耐溶劑管式納濾膜濃縮6-APA裂解液，該膜截留相對分子質(zhì)量約200。操作條件：溫度6～12℃，進(jìn)液壓力5MPa，流量為38L／min。中試結(jié)果表明，膜對6-APA的平均截留率在99%以上，而透析損失率小于1%，濃縮效果是比較理想的。
葛文越使用凱能公司提供的SelROTM耐溶媒卷式納濾膜成功實現(xiàn)了6-APA的母液回收，總收率達(dá)55%，結(jié)晶中6-APA含量大于95%。凱能公司生產(chǎn)的NF-10145卷式膜濃縮抗生素6-APA的發(fā)酵液可將含0.37%的6-APA的發(fā)酵液濃縮到5%，該膜對6-APA的截留率達(dá)95%，回收率約90%，同時將鹽分等雜質(zhì)除去。
2.2、納濾膜在提取螺旋霉素中的應(yīng)用
螺旋霉素（SPM）是一種常用的抗生素藥物，目前，SPM都是經(jīng)好氣培養(yǎng)、去除發(fā)酵液中固體、調(diào)整過濾液的pH值后，再經(jīng)有機(jī)溶媒萃取工藝制成。該工藝存在有機(jī)溶劑耗量大、SPM得率低、排放的大量廢液嚴(yán)重污染環(huán)境等問題。因此，應(yīng)用先進(jìn)的膜分離技術(shù)代替或部分代替溶媒萃取發(fā)酵液中SPM，提高效益，減輕廢物排放量，已成為一個新的研究熱點。由于是3種相對分子質(zhì)量分別為830、884、898的SPM構(gòu)成的混合物，故采用NF膜會獲得很好的分離效果。
蔡邦肖選用自制的聚酰胺型NF膜對SPM發(fā)酵液進(jìn)行濃縮研究，采用全循環(huán)操作方式。結(jié)果表明，在進(jìn)料流量55L/h、操作壓力1.5MPa條件下，采用納濾膜濃縮SPM，發(fā)酵液中的螺旋霉素幾乎全部被截留，膜的滲透通量可高達(dá)30L/h，滲透液的吸光率幾乎為零，大大提高了濃縮倍數(shù)，得率高，滲透通量高。但由于發(fā)酵液中含有較高濃度的低相對分子質(zhì)量蛋白質(zhì)、無機(jī)鹽等，這些物質(zhì)對膜表面會產(chǎn)生嚴(yán)重的污染是導(dǎo)致納濾滲透通量降低的主要原因。由此可見，SPM發(fā)酵液預(yù)處理過程設(shè)計微濾膜后的超濾膜工藝中，去除大分子，然后離心分離去除溶解的固形物包括大部分無機(jī)鹽是十分必要的。而在納濾過程，設(shè)計高的料液流量、提高膜面流速以及開發(fā)清洗技術(shù)，這對于保持SPM發(fā)酵液濃縮過程膜的滲透通量水平、提高濃縮倍數(shù)是至關(guān)重要的。
2.3、耐溶媒納濾膜在鹽酸林可霉素母液回收中的應(yīng)用
鹽酸林可霉素精制時，通常采用丙酮結(jié)晶工藝，結(jié)晶后的丙酮母液效價在2000U／ml左右，含鹽酸林可霉素6%，對于這部分鹽酸林可霉素的回收一般采用低溫自然沉降法，回收率大約在1～2%，剩余部分留在回收丙酮后的殘渣中排掉了。很多制藥廠試圖用反滲透膜和一般的納濾膜來濃縮回收鹽酸林可霉素，但未獲成功，原因是鹽酸林可霉素丙酮母液中含有大量的丙酮，一般的反滲透膜及納濾膜無法抵受有機(jī)溶劑的侵蝕。而Hydrochem公司提供的SeLROTM耐溶媒納濾膜由于其超乎尋常的溶劑穩(wěn)定性使得母液回收獲得成功，總收率可達(dá)80%以上，結(jié)晶出的鹽酸林可霉素符合CP2000的要求，因此用耐有機(jī)溶媒的納濾膜從母液中回收鹽酸林可霉素是一個切實可行的方法。
2.4、納濾膜在提取其他抗生素中的應(yīng)用
另外，NF膜還成功地應(yīng)用于紅霉素、金霉素、萬古霉素等多種抗生素的濃縮和純化過程。以上抗生素納濾膜法濃縮、純化的工藝大體相同，待濃縮的發(fā)酵母液加入料罐中，料液經(jīng)過濾、加高壓壓入膜組件，濃縮液循環(huán)回料罐中，經(jīng)一定時間循環(huán)，直至達(dá)到規(guī)定的濃縮倍數(shù)。
潔霉素在生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生大量高濃度、高色度、氣味重的有機(jī)廢水，生化需氧量極高，水質(zhì)、水量、pH值和溫度波動較大，且廢水中殘留的潔霉素對微生物有抑制作用。因此用傳統(tǒng)的生化法進(jìn)行處理時效果較差，難以達(dá)到預(yù)期的目的。采用納濾工藝對潔霉素廢水進(jìn)行濃縮和回收，可減少后續(xù)單元處理中潔霉素對微生物的抑制作用，降低后續(xù)單元處理負(fù)荷和處理費用，為此種廢水的達(dá)標(biāo)排放創(chuàng)造條件，同時也能增加企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。
泰樂星（tylosin）是由弗氏鏈霉素產(chǎn)生的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，原有工藝脫色液用薄膜真空濃縮，現(xiàn)用耐溶媒納濾膜代替，解決了溶解度不合格的問題。孫玫等使用SeLROTM耐溶媒卷式納濾膜管膜對料液進(jìn)行處理，成品質(zhì)量合格率由原生產(chǎn)工藝的50%上升至98%，收率由89%提高到94%。
張偉等用NP型復(fù)合納濾膜及其組件對相對分子質(zhì)量為800～1000的抗生素進(jìn)行濃縮，抗生素的初始濃度為12000IU／mL，經(jīng)濃縮后，溶液體積減小到原料液濃度的1／10，濃度達(dá)到110000IU／mL。在整個濃縮過程中，膜對抗生素的截留率在99%以上，抗生素?fù)p失不大于1%，證明NP型復(fù)合納濾膜可廣泛用于制藥行業(yè)中多種抗生素的濃縮與純化，滿足節(jié)能、低污染的新型提取工藝的要求。
zhang Wei等利用自制的PVA納濾膜進(jìn)行了分離抗生素的研究，在實驗室以及工業(yè)化中試中的結(jié)果都表明，這種膜對相對分子質(zhì)量在200～l200范圍內(nèi)的抗生素都有很好的分離效果，截留率可達(dá)99%。
3、結(jié)語
由此可見，由于納濾膜具有敏銳的截留能力、高的分離效率，相對分子質(zhì)量截留區(qū)恰好介于超濾膜和反滲透膜之間，因而對低分子抗生素類產(chǎn)品的濃縮、分離純化有獨到之處。若采用耐溶劑、耐酸堿的納濾膜，則更具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景，環(huán)境效益和經(jīng)濟(jì)效益兼收。